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Inibidores da tripanotiona redutase são alvo de estudo do CIBFar

As doenças tropicais negligenciadas são classificadas pela Organização Mundial de Saúde como um grupo de doenças que possuem em comum uma forte associação com a pobreza e a disseminação em ambientes tropicais. Embora estas doenças debilitem mais de 1 bilhão de pessoas, geralmente ocorrem em zonas rurais e áreas urbanas degradadas. A transmissão é facilitada pela precariedade das habitações, falta de água potável, degradação ambiental e a consequente proliferação de insetos vetores.

Entre estas doenças está a Tripanossomíase Africana (TAH), mais conhecida como doença do Sono, um grave problema de saúde pública que atinge uma vasta área do continente Africano, colocando em risco de infecção cerca de 60 milhões de pessoas. Causada por duas subespécies de protozoários – Trypanosoma brucei gambiense T.b. rhodesiense – a doença é transmitida pela picada da mosca tsé-tsé.

A doença pode assumir duas formas clínicas distintas, de acordo com a subespécie causadora. A subespécie T. b. gambiense causa uma infecção crônica, caracterizada por baixa parasitemia e evolução mais lenta. O T.b. rhodesiense causa a forma aguda, que apresenta alta parasitemia e evolução rápida e mais agressiva dos sinais e sintomas. A partir da sua introdução na corrente sanguínea os parasitas passam a ser reproduzir rapidamente, causando a fase precoce da TAH, que se caracteriza por febre, cefaléia, prostração, perda de peso, dores nas articulações, lesões de pele e vômitos. Em algumas semanas ou meses, o parasita ultrapassa a barreira hematoencefálica e invade o sistema nervoso central, passando a se reproduzir no fluido cérebro-espinhal. Nesta etapa, denominada fase tardia, são causados severos danos neurológicos e psiquiátricos, levando o indivíduo ao coma e em casos não tratados, à morte. O tratamento da doença do sono baseia-se num repertório bastante limitado de fármacos – suramina, eflornitina, melarsoprol, pentamidina e nifurtimox –  que é considerado arcaico e caracterizado pela sua baixa eficácia e alta toxicidade (provocam graves efeitos adversos).

Em estudos realizados por pesquisadores do Instituto de Física de São Carlos modelos de relações quantitativas entre estrutura e atividade foram desenvolvidos para um conjunto de potentes inibidores da enzima tripanotiona redutase do parasita causador da TAH. Estes compostos que apresentam um núcleo quinazolina, combinam excelente atividade sobre a enzima isolada e também são capazes de inibir a reprodução dos parasita em ensaios celulares.

Dentre as propriedades estudadas, destacam-se as características estereoquímicas e eletrostáticas do conjunto de moléculas. Os modelos desenvolvidos no Laboratório de Química Computacional e Medicinal do CIBFar, além de apresentarem excelente consistência estatística, demonstraram ótima capacidade de predizer a atividade biológica destes inibidores. Também foram estudadas diferenças estruturais entre a enzima do parasita e a enzima homóloga humana (glutationa redutase), com o objetivo de identificar propriedades que levem a inbidores seletivos para a enzima de T. brucei.

Artigo científico:

FERREIRA, L. G.; ANDRICOPULO, A. D.  Inhibitors of Trypanosoma brucei Trypanothione Reductase: CoMFA Modeling and Structural Basis for Selective Inhibition. Future Medicinal Chemistry, v. 5, n. 15, p. 1753-1762, 2013.